1997年他自编、自导、自演了一部小投资影片《迷失》（Strays），这部影片给他带来了4万7千美元的收入。

但是真正让他引起好莱坞注意的却是他此前出演的另一部影片，那就是1995年的《千面人》（Multi-facial）。影片《千面人》参展了1997年圣丹斯电影节，虽然它受到了好评，但却没有像迪塞尔希望的那样卖的很好。但《千面人》为迪塞尔赢得了更多的工作，《钢铁巨人》的导演布拉德·伯德看了这部片子并且决定让他在剧中出演角色。从那时起他的事业平稳地增长，并获得在科学幻想小说影片《星际传奇》出演第一主角‘理查·瑞迪克’的机会。

善于发掘新人的斯皮尔伯格在看了《千面人》之后，注意到了范·迪塞尔，于是让他在《拯救大兵瑞恩》里扮演士兵阿德里安·卡帕佐一角，斯皮尔伯格是如此信任迪塞尔，甚至没有给这个角色安排替补。

迪塞尔强硬的作风也给他惹了不少麻烦，约翰·弗兰克海默曾想邀请他出演《驯鹿游戏》，结果他不但拒绝穿上垫衬肌肉的道具，还坚决要求增加自己的戏份。

2001年，迪塞尔出演了《速度与激情》，成功地在其中向人们展现了他一身强壮的肌肉。在此之前，范·迪塞尔已经通过出演科幻片《星际传奇》奠定了自己动作明星的戏路。而在这部充满了疯狂飚车场面的《速度与激情》中，他更能在汽车的疾速奔驰中，将自己的肌肉与速度融为一体，把时尚与速度的视觉快感呈现给银幕前的人们。于是《速度与激情》成为了2001年投资回报率最高的影片，范·迪塞尔也相应地成为了当年的青春动作偶像。从2001年《速度与激情》首登大银幕后，范·迪塞尔成功出演了《速度与激情》系列电影，其中《速度与激情2》是范·迪塞尔唯一没有参演的一集。

在出演了《速度与激情》后，他又出演了间谍片《极限特工》中。在这部影片里，他公开对现代间谍电影的鼻祖詹姆斯·邦德表示出不屑。他认为007已经过时了，这个时代呼唤着用劲爆的啤酒代替温和的马丁尼，用功率强劲的越野摩托代替优雅的阿斯顿马丁跑车，用松垮随意的街头T恤代替一尘不染的名牌西装，最后归结为用狂傲不羁的他自己代替彬彬有礼的皮尔斯·布鲁斯南。他用自己的张扬与另类为《极限特工》打上了“范·迪塞尔影片”的烙印。

2005年，在喜剧片《神勇奶爸》中，迪塞尔扮演起一个变成家庭保姆的特种部队队员。

2008年11月17日，他主演的《巴比伦纪元》在中国上映。

2009年4月15日，他主演的《速度与激情》的第四部《赛车风云》在中国上映。

2011年5月12日，他主演的《速度与激情》的第五部《速度与激情5》在中国上映。6月，范·迪塞尔获得美国青少年选择奖最佳动作电影男演员的提名。

2012年7月，迪塞尔筹拍一部名为《机器人》的动作片，他在片中担任主角并出任制片。

2013年5月，迪塞尔主演的《速度与激情6》在美国上映。7月，环球影业邀请他在《全球通缉》出任主角。8月26日，范·迪塞尔留名好莱坞星光大道。9月6日，他主演的《星际传奇3》在美国上映。12月，迪塞尔确定加入《银河护卫队》，饰演“树精格鲁特”。

2015年4月1日，范·迪塞尔在好莱坞TCL中国剧院留下手印、脚印 。4月12日，迪塞尔主演的《速度与激情7》在中国内地公映。4月12日，第24届MTV电影奖在洛杉矶揭晓，迪塞尔登台致敬保罗·沃克。4月24日范-迪塞尔在CinemaCon上宣布，《速度与激情8》已定档2017年4月14日公映。

2016年8月，范·迪塞尔以3，500万美元（约2.7亿港元）排《福布斯》全球十大最高收入男星第七位。

2017年，主演《速度与激情8》中继续饰演多姆，最终取得12亿美元的全球票房。