2000年，在刘蕾主演的剧情电影《都市红尘》中饰演莉莉；在王姬、石凉主演电视剧《危险旅程》中饰演林姐青年时期的好友任思红；主演高群书执导的电视剧《真相》之《玫瑰与枪》，饰演张小蕾。

2001年，在张国立、张铁林、王刚主演的《铁齿铜牙纪晓岚2》中饰演女主角银妃。

2002年，在张国立、刘孜主演的古装剧《布衣知县梵如花》中饰演皇后。同年在邹爽、代乐乐、张桐主演的生活题材剧《花开也有声》中饰演咪咪。在郭涛主演的军事题材剧《铁甲英豪》中饰演魏秀琴。在电影《黄龙》中饰演鹿岛。

2003年，与章申、萧蔷 、宁静主演年代剧《大马帮》饰演大奶奶尹家贤。在林志颖、何美钿、胡可主演的古装武侠剧《书剑情侠柳三变》中饰演豆豆。与黄海波主演的电影《甘泉》饰演庆红。

2004年，出演翁虹、宁静主演的电视剧《南北酒王》。再次出演电视剧《铁齿铜牙纪晓岚3》饰演花娘。与范明主演电视剧《红灯绿灯》饰演杨青。在冯远征、罗海琼、刘小锋主演的《天地良心》饰演何盈秋。

2005年，在张国立、邓婕、张默主演的古装历史剧《龙非龙凤非凤》中饰演奕忤夫人。参演巫刚、罗海琼主演电视剧《我在天堂等你》饰演女兵队长苏玉英。

2006年，出演军事题材剧《和平使命》。在宋春丽、温兆伦主演的革命历史剧《爱在战火纷飞时》中饰演和子。在郭晓冬、巍子、秦岚主演的家庭伦理剧《芙蓉花开》中饰演菲菲。在悬疑刑侦剧《国家利器》中饰演炎梅英。同年与冯国强主演电影《民警毛尔斯》。与方军亮、林永健主演电影《代理院长》饰演孙凤娟 。

2007年，在李琳、王同辉、赵峥主演情感剧《红颜的岁月》饰演韩剑云。与吴军主演电视剧《好人谢延信》。

2008年，参演徐帆、巫刚主演电视剧《成长》饰演马美玲。主演电视剧《家遇房小》饰夏虹。在《铁齿铜牙纪晓岚4》中饰演荔枝。同年与王学兵主演电影《真情人生》饰演杨姝。主演电影《爱在湖城》饰演戈日泰。

2009年，与唐国强、何政军共同主演精品红色献礼剧《人间风雨情》，该剧通过祝家四代人的奋斗史，通过其走过道路的坎坷，展现了建国以来的时代变迁，折射出祝家人感人至深的人间真情和坚贞不渝的爱党、爱国之情 。同年与李琦主演电影《热闹村的故事》饰演何静。与李梦男主演电影《绑架》。

2010年，参演杜雨露、曹磊主演的民族史诗剧《鄂尔多斯风暴》，饰演心狠手辣的三福晋“敖登”。在赵文瑄、孙逊主演迎接清华百年华诞而拍摄的献礼剧《天行健》中饰演梅夫人。同年与张帆主演张华洁导演的电影《蛋糕》，该片聚焦当今中产家庭的情感与生存处境，关注小人物的困惑与梦想，影片入围美国第四届FLYWAY FILM FESTVIAL国际电影节。

2011年，与陈龙、桑叶红、于小慧主演传奇史诗剧《大矿山》饰演邱小宛。同年主演电影《深山彩虹》。

2012年，与房祖名、赵擎、张娜拉共同主演男女攻心的情爱电影《爱谁谁》，在片中饰演贤妻吉吉，凭借此片获得第14届中国电影表演艺术学会金凤凰奖优秀女演员。在涂松岩、黄小蕾、李明启主演都市情感剧《孝子圆梦曲》中饰演由依赖变独立、 由家庭的不幸福变为事业上的女强人红梅。

2013年，与王姬、张洪杰主演都市励志剧《追求幸福的日子》饰演郭青青。参演刘之冰、聂远主演的革命战争剧《掩不住的阳光》；4月，石琳做客娱乐访谈节目《视讯中国》，畅聊自己的演艺之路以及拍戏心得。

2014年，与刘璇主演电视剧《穿警服的那些女孩儿》；10月，主演的都市情感剧《后海不是海》杀青，剧中石琳首次塑造二十岁孩子的母亲；12月，参演孙维民、唐国强主演的历史题材剧《海棠依旧》，在片中饰演廖仲恺、何香凝的长女廖梦醒。

2015年，参演张玉中执导的抗战剧《二十四道拐》，饰演梅松的早期恋人吴晓雨；6月15日，参演的年代战争剧《灵与肉》在宁夏开机拍摄。

2016年1月8日，主演的反腐题材电影《反腐枪声》举行首映式。