1951年，从南京市私立钟英中学毕业后加入南京文工团。
1952年，进入上海戏剧学院表演系学习。
1956年，从上海戏剧学院毕业后，进入中央实验话剧院（现中国国家话剧院）工作。
1959年起，先后在《一仆二主》《英雄列车》《百丑图》《棠棣之花》《大雷雨》《黑奴恨》《桃花扇》等话剧中扮演各种角色。
1960年，任少年电视演出队表演教员，兼导儿童电视剧。
1962年，参与创建中央电视台少年电视演出队（即银河少年艺术团）担任表演教师并导演了我国第一部少年儿童电视剧《扣子》。
1969年、1975年分别在话剧《槐树庄》、《枫树湾》中运用一系列性格化的造型手段，成功塑造了两个性格迥异的地主形象。
1973年起，参与导演了中央电视台少儿部《大轮船来了》《不寻常的故事》等一批少年儿童电视剧。
1977年，饰演话剧《枫叶红了的时候》中的政治骗子陆峥嵘。
1978年，在金山导演话剧《于无声处》时任副导演，同年起，在中央电视台“文学宝库”节目中饰书库爷爷，介绍世界著名作家并参与导演部分作品改编的电视剧，作品有安徒生童话《白雪公主》、《万卡》、《七个铜板》等，其中《鲁迅和他的作品<故乡>》获全国少年儿童电视剧一等奖。
1979年，在话剧《大风歌》中饰吕产，该剧获庆祝建国三十周年献礼演出一等奖。1981年主演并参与导演了中央电视台少儿部电视剧《孔乙己》。
1980年，加入中国戏剧家协会。
1981年借调到电视剧艺术委员会协助金山同志参与了初创时期的工作。
1983年，与虞梦、秦翊、沈春湘主演的电影《“下次开船”港游记》上映。
1984年，登上了中央电视台春节联欢晚会的舞台，表演了哑剧小品《淋浴》，其哑剧形式重新演绎了中国版卓别林的故事。
1985年，在演了79个“小角色”后，终于迎来演员生涯中饰演的主角——“济公”。也正是凭借这个角色他被广大观众所知，被誉为“活济公”，并连获大众电视金鹰奖“最佳男主角”奖、太平洋杯“青年最喜爱的电视男演员”奖。
1994年，成立北京本昌艺术传播中心，制作二十集电视系列剧《济公游记》，并担任导演、主演、出品人。
2000年，制作并导演、主演电视系列幽默哑剧《哑然一笑》。
2002年，参加中央电视台国际频道《走遍中国》，并担任主持人"游博士"。
2003年，受邀参加中国电视制作中心电视连续剧《宝莲灯》扮演太上老君，还受邀主演光线传媒630剧场的情景喜剧《清明酒家》扮演师爷。
2004年，受邀参加浙江电视台电视连续剧《孟姜女》扮演太白金星。
2005年11月，游本昌成立北京本昌影视文化有限公司并任董事长、总导演制作古装电视连续剧《了凡》。
2010年，与薛之谦、王学、兵林园主演的电影《一只狗的大学时光》上映，随后参演了由杨紫琼、郑雨盛、王学圻主演的武侠剧《剑雨》；同年还与南凯、刘宇航主演了电影《古刹风云》。
2011年，与房祖名、王子文、姜武主演的电影《李献计历险记》上映；随后还参演了由宁浩、安藤政信、张雨绮主演的电影《刀见笑》，同年还与徐福来一起主演了电影《茶亦有道》。
济公经典电影《茶亦有道》全集
2003-2011年游本昌出演的部分角色
2012年，由金铭、游本昌、李威主演的电影《灵魂中转站》上映。
2013年，与方力申、张馨予、洪天明主演的电影《致命闪玩》上映，随后还参演了由钟欣潼、张智霖、巩新亮主演的电影《白狐》；同年还参演了由吴孟达、于谦、刘芸主演的电影《大片》 。
2014年，在南京市钟英中学110周年校庆之际，游老先生回到母校，现场朗诵了陈毅元帅的《青松》。当时，老先生已是八十高龄。
2016年夏，已83岁高龄的游本昌在南京演出话剧《最后之胜利——弘一法师》；12月，参加2016国剧盛典。
2017年5月，携爱国题材话剧《最后之胜利》现身石家庄，在新闻发布会上，他曾这样说道“作为一名演员，能在舞台上演出很欣慰，生命终止在舞台上也是一种幸福。”
2021年，出演的电影《测谎人》上映，该片讲述了只能口吐真言的职业欺诈师与说实话被网暴的“鉴渣”测谎人因缘际会面对犯罪团伙威胁，在爱与谎言中寻找彼此内心答案的故事。
2022年11月4日，特别出演的医疗情感关怀剧《谢谢你医生》在央视八套、腾讯视频、爱奇艺、优酷播出；该剧讲述了医护工作者们以患者需求为先，拯救一个个急重症病人的同时，也给予他们最大的尊重和理解，并帮助患者和家属重建生命希望的故事。
2023年12月27日，由游本昌主演的电视剧《繁花》播出。
2024年4月26日，参加的综艺节目《灿烂的花园》播出。6月27日，参加的节目《2024中国影视之夜》播出。9月30日，参加中央广播电视总台《中国梦·家国情——2024国庆特别节目》，表演创意节目《那时的你》。10月9日，加盟《鹅厂音乐会》，表演特别节目《亲爱的娃娃们》。
2025年1月23日，《2024年“经典之夜”年度盛典》播出，游本昌和孙女游盈绮首次同台演出。游本昌讲述《艺韵相承》。11月17日，参加的节目《中国短视频之夜》播出。
2026年9月24日晨，因病在北京去世，享年93岁。
1985年《济公》：饰演济公，凭此角色获第4届金鹰奖最佳男主角
1989年《济公活佛》：饰演济公
1998年《济公游记》：饰演济公
2003年《清明酒家》：饰演苏师爷
2004年《九尾狐与仙鹤》：饰演太白金星
2005年《宝莲灯》：饰演太上老君
2009年《了凡》：饰演云谷会禅师
2010年《新时代警察》：饰演老华侨
2022年《少年歌行》：饰演忘忧大师
2022年《谢谢你医生》：饰演陈传书
2023年《繁花》：饰演爷叔，90岁再度封神
1984年《“下次开船”港游记》：饰演洋铁人
1988年《姑苏一怪》：饰演叶天士
1995年《冒牌皇帝》：饰演李鸿章
2010年《剑雨》：饰演行痴方丈
2010年《一只狗的大学时光》：饰演三轮车大爷
2010年《济公古刹风云》：饰演济公
2011年《刀见笑》：饰演唐胖子
2011年《李献计历险记》：饰演老李献计
2012年《画皮2》：饰演炼丹大师
2012年《老万加油》：饰演老万的上司
2013年《大片》：饰演病人
2013年《白狐》：饰演沙夜大师
2013年《致命闪玩》：饰演老绅士
2013年《金刚王：死亡救赎》：饰演元祖师傅
2021年《测谎人》：饰演普渡大师
1962年《扣子》：少年儿童电视剧
1973年《大轮船来了》：少年儿童电视剧
1973年《不寻常的故事》：少年儿童电视剧
1995年《济公游记》：电视剧，兼任主演与出品人
2000年《游先生哑然一笑》：哑剧
2006年《了凡的故事》：电视剧
早期话剧：《桃花扇》《阿Q正传》《大雷雨》《黑奴恨》《棠棣之花》
1983年哑剧专场：新中国第一台个人哑剧专场
《一仆二主》：饰演特鲁法儿金诺
《克里姆林宫的钟声》：饰演列宁
《枫叶红了的时候》：饰演陆峥嵘
《大风歌》：饰演吕产
《弘一大师——最后之胜利》：晚年自筹资金排演并主演弘一大师，巡演120余场
1986年，第四届中国电视金鹰奖颁奖典礼上，游本昌因济公一角色，被评选为优秀男演员。
2002年8月，文化部直属机关党委、国家文物局直属机关党委授予游本昌“文化志愿者”纪念奖牌。
2021年12月，为表彰老艺术家为剧院作出的杰出贡献，游本昌被授予中国国家话剧院“终身荣耀艺术家”称号。
2023年3月20日，游本昌荣获剧耀东方·2023电视剧品质盛典品质巨匠荣誉。
2024年2月10日，在CMG第二届中国电视剧年度颁奖盛典上，演员游本昌获得了“终身成就艺术家”荣誉。
2024年10月20日，获得第32届中国电视金鹰奖中国文联终身成就奖。
2025年1月，获评新浪娱乐2024惊艳面孔。
2025年1月，获评“影视榜样·2024年度总评榜”年度“特别贡献”。
恐怕很多人都是从“鞋儿破、帽儿破、身上的袈裟破”的济公一角开始认识游本昌的，殊不知，那个时候的他，已经52岁，在话剧舞台上创造了不少经典角色，尤其在《克里姆林宫的钟声》里成功地扮演了列宁，还参加了列宁诞辰九十周年纪念演出。从小就想拍电影的游本昌，从春晚到《济公》，两次跨界，才真正从舞台的四方天地走了出来，用他的话说，“一夜之间，超过了以前我所有的观众”。（CNTV评）
对于大多数观众来说，游本昌饰演的经典角色莫过于济公和尚了。哼一句“鞋儿破，帽儿破”，一个喜怒笑骂、惩恶扬善的济公形象就清晰地浮现在眼前。（中国台州网评）
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