怀尔斯对数学的最大贡献是证明了历时350多年的、著名的费尔马大定理。
在此之前，他于1977年和科茨（Coates）共同证明了椭圆曲线中最重要的猜想──伯奇─斯温耐顿─代尔（Birch-Swinnerton-Dyer）猜想的特殊情形（即对于具有复数乘法的椭圆曲线）；1984年和马祖尔（Mazur）一起证明了岩泽理论中的主猜想。在这些工作的基础上，他于1994年通过证明半稳定的椭圆曲线的谷山─志村─韦伊猜想，从而完全证明了费马最后定理。
1986年，格哈德·弗赖提出，费马大定理的真实性将使谷山-志村猜想一经证明之后的直接结果并演算出一个椭圆方程，于是，怀尔斯决定重新研究原来搁置的问题，并可以运用一些新的方法。经过7年的努力，怀尔斯完成了谷山-志村猜想的证明。作为一个结果，他也证明了费马大定理。
1993年6月底，有一个重要的会议要在剑桥大学的牛顿研究所举行。怀尔斯决定利用这个机会向一群杰出的听众宣布他的工作。他选择在牛顿研究所宣布的另外一个主要原因是剑桥是他的家乡，他曾经是那里的一名研究生。1993年6月23日，牛顿研究所举行了20世纪最重要的一次数学讲座。两百名数学家聆听了这一演讲，但他们之中只有四分之一的人完全懂得黑板上的希腊字母和代数式所表达的意思。其余的人来这里是为了见证他们所期待的一个真正具有意义的时刻。演讲者是安德鲁·怀尔斯。怀尔斯回忆起演讲最后时刻的情景：“虽然新闻界已经刮起有关演讲的风声，很幸运他们没有来听演讲。但是听众中有人拍摄了演讲结束时的镜头，研究所所长肯定事先就准备了一瓶香槟酒。当我宣读证明时，会场上保持着特别庄重的寂静，当我写完费马大定理的证明时，我说：‘我想我就在这里结束’，会场上爆发出一阵持久的鼓掌声。”
安德鲁·怀尔斯向《数学发明》杂志递交的论文，论文有200页，正在进行严格的审稿。
1993年8月23日，审查人在论文的第三章发现了证明中的一个小缺陷。数学的绝对主义要求怀尔斯无可怀疑地证明他的方法中的每一步都行得通。怀尔斯以为这又是一个小问题，补救的办法可能就在近旁，可是6个多月过去了，错误仍未改正，怀尔斯面临绝境，他准备承认失败。他向同事彼得·萨克说明自己的情况，萨克向他暗示困难的一部分在于他缺少一个能够和他讨论问题并且可信赖的人。经过长时间的考虑后，怀尔斯决定邀请剑桥大学的讲师理查德·泰勒到普林斯顿和他一起工作。
泰勒1994年1月份到普林斯顿，可是到了9月，依然没有结果，他们准备放弃了。泰勒鼓励他们再坚持一个月。怀尔斯决定在9月底作最后一次检查。9月19日，一个星期一的早晨，怀尔斯发现了问题的答案，他叙述了这一时刻：“突然间，不可思议地，我有了一个难以置信的发现。这是我的事业中最重要的时刻，我不会再有这样的经历……它的美是如此地难以形容；它又是如此简单和优美。20多分钟的时间我呆望它不敢相信。然后白天我到系里转了一圈，又回到桌子旁看看它是否还在——它还在那里。”
这两篇论文总共有130页，是历史上核查得最彻底的数学稿件，它们发表在1995年5月的《数学年刊》上。怀尔斯再一次出现在《纽约时报》的头版上，标题是《数学家称经典之谜已解决》。约翰·科茨说：“用数学的术语来说，这个最终的证明可与分裂原子或发现DNA的结构相比，对费马大定理的证明是人类智力活动的一曲凯歌，同时，不能忽视的事实是它一下子就使数学发生了革命性的变化。对我说来，安德鲁成果的美和魅力在于它是走向代数数论的巨大的一步。”
怀尔斯说：“……再没有别的问题能像费马大定理一样对我有同样的意义。我拥有如此少有的特权，在我的成年时期实现我童年的梦想……那段特殊漫长的探索已经结束了，我的心已归于平静。”
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