贵州省思南中学创建于1904年4月，在当时全国废除科举制度、各地兴办新学的背景下创办，时名为“思南府官立中学堂”。

1905年，校址移入凤仪书院（今实验小学）。

1932年，学校开始招生，4月23日正式开学（后将此日定为该校纪念日），是年秋，学校名称由省统一规定，更名为“贵州省立第七中学”。

1936年，因未设高中部，故更名为"贵州省立“南初级中学”。

1941年，增设高中部，复改为“贵州省立思南学校”。

1950年，铜仁地区专员公署将“印江县立初级中学”、“思南县立初级中学”与省中合并，定名为“贵州省思南中学校”。

1951年，正式被省政府定名为“贵州省思南中学”。

1960年，被省政府确定为省级中学（全省6所）。

1980年，该校再次被省政府确定为省级中学（全省26所）。

1999年，被省政府确定为“贵州省现代教育技术实验学校”和“贵州省计算机工程学校”。

2002年1月15日，被贵州省教育厅确定为全省“省级示范性普通高中。

截至2014年1月，该校校舍建筑面积34000平方米，其中教学用房20497平方米，建有教学楼3栋、科技楼、微机楼、文莲书馆、学生宿舍4栋、综合楼一栋（含学生食堂、餐厅、大礼堂、办公楼、体育馆——包括乒乓球、体操、篮球、排球、羽毛球训练场）、教师住宅小区8栋。综合训练场一个（含200米环型橡胶跑道、篮球场、排球场及各种室外运动器材等）。

文莲书馆藏书达6.7万多册、珍藏书籍10000多册，科技楼里有理、化、生实验室的各种仪器、器材，设有语音室、微机室、多媒体教室、多功能电子教室、教师电子备课室，普通教室已配备四机一幕（34英寸彩色电视机、VCD、投影仪、录音机和银幕）；安装了微机数百台，建立了有盘工作站，并开通国际互联网、101教育网、北京四中网，实现了“校校通”工程；建立了地面卫星接收站、闭路电视系统、双向监控系统、双向播控系统、校长评估系统。