胃肠道间质瘤（Gastrointestinal Stromal Tumors, GIST）是一类起源于胃肠道间叶组织的肿瘤，占消化道间叶肿瘤的大部分。Mazur等于1983年首次提出了胃肠道间质肿瘤这个概念，GIST与胃肠道肌间神经丛周围的Cajal间质细胞（Interstitial Cells of Cajal，ICC）细胞相似，均有c-kit基因、CD117（酪氨激酶受体）、CD34（骨髓干细胞抗原）表达阳性。

临床表现

多发群体

胃肠道间质瘤占胃肠道恶性肿瘤的1～3%，估计年发病率约为10－20/100万，多发于中老年患者，40岁以下患者少见，男女发病率无明显差异。GIST大部分发生于胃（50～70%）和小肠（20～30%），结直肠约占10～20%，食道占0～6%，肠系膜、网膜及腹腔后罕见。GIST病人20-30%是恶性的，第一次就诊时约有11～47%已有转移，转移主要在肝和腹腔。

疾病症状

无特异性临床表现，病程可短至数天长至20年，恶性GIST病程较短，多在数月以内，良性或早期者无症状。GIST的主要症状依赖于肿瘤的大小和位置，通常无特异性。胃肠道出血是最常见症状。贲门部GIST吞咽不适、吞咽困难症状也很常见。部分病人因溃疡穿孔就诊，可增加腹腔种植和局部复发的风险。常见症状有腹痛、包块及消化道出血及胃肠道梗阻等。腹腔播散可出现腹水，恶性GIST可有体重减轻、发热等症状。

诊断鉴别

1.体检：部分肿瘤较大的患者可触及腹部活动肿块、表面光滑、结节或分叶状。

2.实验室检查：患者可出现贫血、低蛋白血症，大便潜血阳性。

3.影像学特点：

3.1胃镜及超声胃镜检查:

对于胃GIST，胃镜可帮助明确肿瘤部位及大小。超声内镜对于胃外生性肿瘤可协助诊断，协诊GIST位置、大小、起源、局部浸润状况、转移等。部分患者可获得病理学诊断。

3.2CT 检查：

CT平扫发现肿瘤多呈圆形或类圆形，少数呈不规则形。良性肿瘤多小于5cm，密度均匀，边缘锐利，极少侵犯邻近器官，可以有钙化表现。恶性肿瘤多大于6cm，边界不清，与邻近器官粘连，可呈分叶状，密度不均匀，中央极易出现坏死、囊变和出血，肿瘤可出现高、低密度混杂，钙化很少见。增强CT可见均匀等密度者多呈均匀中度或明显强化，螺旋CT尤以静脉期显示明显。这种强化方式多见于低度恶性胃肠道间质肿瘤，坏死、囊变者常表现肿瘤周边强化明显。CT消化道三维重建对于肿瘤可协助诊断，协诊GIST位置、大小、局部浸润状况、转移等。

3.3 18FDG-PET和18FDG-PET/CT：

CT，MRI等影像学方法只是评估肿瘤的大小，肿瘤的密度以及肿瘤内的血管分布，不能反应肿瘤的代谢情况，用18氟脱氧葡萄糖的PET检查可以弥补以上物理学检查的不足，它的原理是胃肠道间质肿瘤是一种高代谢的肿瘤，利用肿瘤内强烈的糖酵解反应摄取高密度的18氟脱氧葡萄糖跟踪显影，对早期转移或者复发比CT敏感，并且在评估肿瘤对化疗药物的反应时明显优于其它物理学检查方法，PET与CT联合扫描方法能同时评估肿瘤的解剖和代谢情况，对肿瘤的分期以及治疗效果的评估优于CT，也为其它实体肿瘤分子靶向治疗的疗效判断提供了一个参考。

3.4 其他辅助检查：

X线钡餐示边缘整齐、园形充盈缺损，中央可有“脐样”溃疡龛影，或表现为受压、移位。肠系膜上动脉DSA对于小肠GIST诊断、肿瘤定位具有重要意义。

4. 病理学特点：

在大体标本中，胃肠道间质肿瘤直径从1-2cm到大于20cm不等，呈局限性生长，大多数肿瘤没有完整的包膜，偶尔可以看到假包膜，体积大的肿瘤可以伴随囊性变，坏死和局灶性出血，穿刺后肿瘤破裂，也可以穿透粘膜形成溃疡。肿瘤多位于胃肠粘膜下层（60%），浆膜下层（30%）和肌壁层（10%）。境界清楚，向腔内生长者多呈息肉样肿块常伴发溃疡形成，向浆膜外生长形成浆膜下肿块。临床上消化道出血与触及肿块是常见病征。位于腹腔内的间质瘤，肿块体积常较大。肿瘤大体形态呈结节状或分叶状，切面呈灰白色、红色，均匀一致，质地硬韧，粘膜面溃疡形成，可见出血、坏死、粘液变及囊性变。

显微镜下特点，70%的胃肠道间质肿瘤呈现梭形细胞，20%为上皮样细胞，包括梭形/上皮样细胞混合型和类癌瘤/副神经节型，目前学术界公认非梭形/上皮样细胞的细胞学形态可基本排除胃肠道间质肿瘤的诊断。胃肠道间质肿瘤的免疫组织化学的诊断特征是细胞表面抗原CD117（KIT蛋白）阳性，CD117在胃肠道间质肿瘤的细胞表面和细胞浆内广泛表达，而在所有非胃肠道间质肿瘤的肿瘤细胞内均不表达，CD117的高灵敏性和特异性使得它一直是胃肠道间质肿瘤的确诊指标。CD 34是一种跨膜糖蛋白，存在于内皮细胞和骨髓造血干细胞上，它在间叶性肿瘤的表达有一定意义，CD 34在60%～70%的胃肠道间质肿瘤中阳性，但由于它可在多种肿瘤中表达，仅对胃肠道间质肿瘤有轻度的特异性，平滑肌肌动蛋白(SMA)、结蛋白(典型肌肉的中间丝蛋白)及S-100(神经标志物)一般阳性率分别是30%～40%、1%～2%(仅见于局部细胞)及5%，均没有诊断的特异性。

5. 基因突变诊断：

5－7%的胃肠道间质肿瘤中CD117表达是阴性的，此时胃肠道间质肿瘤的诊断要依靠基因突变类型检测，80%以上的胃肠道间质肿瘤的基因突变类型是KIT或者PDGFRA的突变，这些突变在肿瘤形成的早期就能检测到，已经发现的KIT的突变类型有4种，外显子9（10.3%），外显子11（87.2%），外显子13（2.1%），外显子17（0.4%），PDGFR的突变发生在没有KIT突变的肿瘤中，有三种突变类型外显子12（3%），外显子14（<1%），外显子18（97%），基因突变的检测可以进一步的明确诊断CD117阴性的患者，诊断家族性胃肠道间质肿瘤，评价小儿胃肠道间质肿瘤，指导化疗，预测化疗的效果，基因突变的监测在的胃肠道间质肿瘤的诊治过程中都是势在必行。

DOG1（Discovered on GIST-1）是最近发现的一种在GIST中特异表达的一种细胞膜表面蛋白，由DOG1基因编码，是一种功能尚不明确的蛋白，A.P.Dei Tos等发现在139例胃肠道间质肿瘤肿瘤组织中有136例有表达(敏感度97.8%)，并且CD117阴性的胃肠道间质肿瘤中DOG1都有较强的表达，并且在438例非胃肠道间质肿瘤中仅有4例有DOG1的表达，这提示DOG1是一个特异的胃肠道间质肿瘤的诊断标准，尤其适用于CD117以及KIT和PDGFRA突变基因检测阴性的胃肠道间质肿瘤的诊断。

疾病治疗

肠胃道间质瘤治疗专家个体化综合治疗的原则，医生会根据患者肿瘤部位，大小，是否局限，有无转移等，综合评估后决定治疗方式，以期最大幅度地根治肿瘤，提高治愈率。

手术治疗是胃肠道间质瘤目前最重要的治疗手段，其他主要治疗手段还包括介入药物治疗。

急性期治疗

胃肠道间质瘤（GIST）无明显急性期，但当GIST引起完全性肠梗阻，消化道穿孔，保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发破裂引起的腹腔大出血时，患者往往病情危急，必须行急诊手术。

一般治疗

主要为常规对症治疗，如肿瘤引起的疼痛，可在医生的指导下进行止痛治疗。

药物治疗

主要为分子肿瘤药物治疗，用于移植道间质瘤术前治疗，移植道间质瘤移植辅助治疗，复发转移移植道间质瘤的系统治疗。

伊马替尼

适应证

1.术前治疗

医生在手术前使用的伊马替尼替代疗法，使本来不能手术的患者获得手术机会，降低手术风险，增加根治肿瘤的机会，保护重要器官的结构和功能。

对于以下患者，医生可能进行伊马替尼术前治疗：

术前评估难以彻底切除的肿瘤；

肿块巨大的（直径>10cm）；

某些特殊部位的肿瘤（如十二指肠等）；

本来不能手术，但预计可通过通过治疗获得手术机会的患者；

需要进行联合脏器切除手术的患者。

2.辅助治疗

手术后进行的抗肿瘤治疗，医生会推荐中高危复发风险的患者使用。

PDGFRA18号外显子D842V突变患者，不推荐给予伊马替尼辅助治疗。

c-KIT基因外显子9突变胃肠道间质瘤（GIST），野生型胃肠道间质瘤（GIST）是否行伊马替尼辅助治疗存在争议。

对于非胃源（即主要为小肠，结直肠来源）的中危胃肠道间质瘤（GIST），高度复发风险的胃肠道间质瘤（GIST），需要辅助治疗。

高危GIST，非胃源中危GIST，推荐伊马替尼辅助治疗3年；

胃源中危GIST，伊马替尼辅助治疗1年；

对于肿瘤破裂的患者，需要延长辅助治疗时间；

最终当前，最终的伊马替尼最佳辅助治疗时间尚无最终定论。

3.系统治疗

伊马替尼是目前一线标准治疗药物。

建议持续服药至肿瘤进展或不良反应无法耐受；

不同基因突变类型对伊马替尼收益存在的差异：Kit基因外显子11突变最佳；Kit基因外显子9突变次之；野生型GIST效果不佳；PDGFRA D842V突变则原发缺陷，即在治疗的最初6个月内肿瘤会发生进展。

不良反应

常见的不良反应有水潴留，四肢及颜面部水肿，皮疹，疲劳，乏力，肌肉痉挛，恶心，呕吐吐，腹泻，消化不良，腹痛，失眠，头痛，中性粒细胞减少，薄片减少等；极少数患者可能发生肺间质纤维化。用药禁忌

对本药物过敏者水分。

注意事项

初始治疗患者建议每周查一次血液常规，每月至少查一次肝肾功能；如长期监测未见明显血液学毒性和肝肾功能损害的患者，可适当延长检查间隔。

对于既往有心脏病史的老年患者，需要定期复查心脏功能，如有异常，及时就医。

皮疹严重患者，需要暂停伊马替尼，并及时就诊。

对于进行伊马替尼术前治疗或伊马替尼系统治疗的患者，需要遵医嘱定期返院复查，及时评估肿瘤对治疗的反应性，即治疗效果如何，以免耽误手术治疗的最佳时间。

舒尼替尼

适应证

对于严格遵从从医嘱服用伊马替尼仍出现疾病进展的患者，建议可换用舒尼替尼二线治疗。

不良反应

常见不良反应有：疲劳，乏力，恶心，腹泻，腹痛，手足综合征，粒细胞减少，血小板减少，贫血，高血压，皮肤黄染等。

舒尼替尼所致的疲乏，恶心，呕吐等可通过暂时的停药后好转。

应用舒尼替尼可出现手足皮肤反应，可常规使用润肤霜预防，如症状明显，可停药或药物减量。

应用舒尼替尼有出现高血压的报道，需遵医嘱酌情处理。

用药禁忌

对本药物过敏者水分。

注意事项

该药物需要在医生的指导下使用。定期复查血常规，肝肾功能等指标，如出现手足综合症，高血压，腹泻等明显影响患者生活质量的不良反应，建议及时就诊。

瑞戈非尼

适应证

对于伊马替尼与舒尼替尼均治疗失败的转移或不可切除的康复间质瘤患者，可换用瑞戈非尼三线治疗。

不良反应

肝功能异常，乏力，食欲下降，手足综合征，腹泻，口腔黏膜炎，体重减轻，高血压等。

用药禁忌

对本药物过敏者高血压。妊娠期和哺乳期患者需要遵从医生的用药建议。

注意事项

对于严重的出血，皮肤毒性，高血压，心脏疾病或梗死等需停止用药。

瑞派替尼

适应证

用于治疗接受过包括伊马替尼在内的三种或更多种赖氨酸激酶抑制剂治疗的晚期胃肠间质瘤成年患者。

继2021年被纳入二线治疗推荐用药(III级推荐)后，2022年更新版的CSCO《胃肠间质瘤诊疗指南》将瑞派替尼的推荐等级提升至II级(1A类证据)。对于伊马替尼一线治疗进展后的晚期胃肠间质瘤患者，患者增加了一个新的选择。

手术治疗

适应证

手术是病灶较高局限和有补充可能的移植道间质瘤（GIST）的最佳治疗方法。

局限性GIST不需要术前植入治疗，可以直接进行手术切除。

对于不能切除，或有可切除的可能性，但因手术风险过大等原因，评估暂时不能进行手术的患者，医生会先行术前分子植入药物治疗，待肿瘤缩小后再评估是否进行手术。

不可切除的GIST经术前伊马替尼治疗后，病灶明显康复，达到可切除标准时，应尽快予以弥补。

需要注意的是，关于复发或转移性GIST，手术的时机与适应证仍存在矛盾，必要时需经多学科会诊综合评估手术介入的时机：

对于在某些药物治疗过程中有效，同时评估手术可达到肿瘤完全纠正的情况下，可考虑施行手术；

对局灶性进展的GIST，手术切除局灶性进展病灶，可能有利于进一步延长扩展药物的治疗延长时间；

对于广泛的进展的GIST，原则上不推荐手术，如合并梗阻，出血等严重并发症，姑息手术可能有助于改善患者生活质量。

手术方法

开放手术

对于大多数GIST，某些特殊部位的GIST，以及腹腔镜难以进行手术的部位的GIST，需要进行开放性手术切除。医生会根据肿瘤的不同部位，大小及其生长方式进行选择具体的术式。腹腔镜手术治疗

小间质瘤的切除手术可通过腹腔镜进行，其优点是创伤小，恢复快，且基本可以达到与开放手术同样的根治效果。

医生会根据手术中肿瘤的位置，大小及其生长方式来决定具体的术式。

另外，医生可以通过内镜帮助定位肿瘤位置，通过内镜，腹腔镜联合，以提高手术疗效，减少出血等并发症的发生。胃肠内镜下切除术

该方法方式小的GIST的患者。该手术方式能够维持胰岛素道正常的解剖位置和结构，最大程度的减少病灶周围组织的损伤，但因极易导致灌注道穿孔，而细长的肿瘤播散，所以医生一般并不推荐内镜治疗做为常规切除间质瘤的方式。

对于特殊部位的小GIST，如其他手术方式可能造成重要的脏器功能损害，医生会经多学科讨论后评估内镜替换的可行性。

手术相关并发症

肿瘤破裂

手术过程中的肿瘤破裂可造成出血，如出现胃肠道外破裂则逐渐出现腹腔内种植转移。出血

可因手术止血不预防或手术缝线移位引起，手术应注意观察患者是否有心率，血压改变情况，如发现异常及时报告医生并处理。吻合口口袋

胃肠道手术可因手术吻合张力过高，感染，供血不良及重组营养支持不足等原因造成吻合口囊。

放/化疗

胃肠道间质瘤对放化疗不敏感，但对于局限的病灶或骨转移病灶，在常规治疗失败的情况下，医生可能会行姑息性放疗，改善例如高血压疼痛等情况。

前沿治疗

目前总体临床试验的Avapritinib与Ripretinib有望成为新的胃肠间质瘤治疗药物。

疾病预后

不同胃肠道间质肿瘤侵袭性确实不同，肿瘤部位、大小、核分裂像、肿瘤术中是否完整切除、组织学类型、免疫组织化学类型、增生抗原表达、增生倍数、性别年龄、突变类型与肿瘤的预后相关，但目前无统一的预后标准。形态学与预后关系密切的是肿瘤的生物学行为和肿瘤的最大直径和有丝分裂比率，评估预后时应该综合以上因素，结合肿瘤发生部位的新分级标准逐渐被临床医师采纳，肿瘤发生部位成为预测预后的独立因素，发生于胃的间质瘤比其他部位的间质瘤预后均好，另外基因突变位点的不同与肿瘤的恶性程度相关，虽然不是独立的预后因素，但KIT外显子9和外显子11突变的胃肠道间质肿瘤术后复发率较高，类似的研究也表明瘤细胞核分裂计数和外显子11的突变均提示高危胃肠道间质肿瘤，预后不良。Miettinenet al发现在胃的间质肿瘤病人中KIT外显子11的点突变比缺失预后好，KIT外显子11远端复制预后好，KIT外显子9的突变往往预后较差，近些年来基因突变和肿瘤发生部位也越来越被人们重视，已经成为除核分裂计数以外评估预后的重要因素。

综上所述，基因诊断以及分子生物学的进展使得胃肠道间质肿瘤的诊断取得很大的进展，手术切除仍是胃肠道间质肿瘤治疗的首选方法，新型口服抗肿瘤药物的发明应用显著的改善了对伊马替尼耐药的胃肠道间质肿瘤预后。